分子胶（Molecular Glues）通过诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用，为靶向传统“不可成药”蛋白提供了革命性路径。然而，其筛选极具挑战：分子胶与靶蛋白的亲和力通常较弱（Kd值在纳摩尔至微摩尔级别），且剂量-效应曲线斜率平缓，这对高通量筛选（HTS）的液体处理精度、重复性和数据质量提出了近乎苛刻的要求。任何微小的体积误差或交叉污染，都可能导致关键苗头化合物的漏筛或假阳性，严重阻碍研发进程。

一项由NanoTemper Technologies与贝克曼库尔特生命科学公司联合开展的研究，通过一套极其严苛的实验设计，量化了Echo声波移液系统在分子胶筛选中的作用。研究选择了5种不同亲和力的CRBN分子胶（Mezigdomide, Avadomide, Iberdomide, Lenalidomide, Pomalidomide），在1536孔板格式下进行筛选。

分子胶技术：

分子胶筛选的核心是准确测量化合物诱导的微弱生物物理信号变化。以E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）为例，作为分子胶的关键靶点，其筛选实验的信噪比（S/N）和Z'因子是衡量筛选质量的黄金标准。液体处理的精度直接决定了实验的成败。

Dianthus uHTS技术：

Dianthus uHTS采用光谱位移技术，通过检测附着在靶蛋白上的环境敏感型荧光染料发生的皮米级溶剂变色位移，来测量溶液中的直接分子结合情况。这种基于孔板的光学系统可在不到8分钟的时间内扫描一整块1536孔板，并能与实验室自动化系统整合。

研究中选用五种在化学结构和作用机制上各不相同的CRBN分子胶：mezigdomide（1）、avadomide（2）、iberdomide（3）、来那度胺（4）和泊马度胺（5）。这些化合物的效力跨度极广，能够对检测方法的动态范围、灵敏度以及在多个数量级上的重复性进行严苛的考验。本研究充分展示了Echo声波移液技术和Dianthus uHTS平台在面对高难度、与疾病密切相关的蛋白质靶点进行初筛时的稳健性与实际应用价值。

为了将已建立的检测条件进行微型化，我们在1536孔Dianthus uHTS检测板（NanoTemper Technologies，货号DI-P002）中制备了一块统计学评估板。这块板用于通过Z'因子测定、靶标荧光变异系数（CV%）评估以及随时间变化的剂量反应曲线，来对检测方法的长期稳定性进行基于时间的统计学评估。

该研究结果显示，从剂量反应曲线中估算出的Kd值在不同孔板、不同天数和不同Echo仪器之间表现出极高的一致性，几乎所有测量值都落在了拟合结合等温线的95%置信区间内。每种分子胶的Kd值在整个实验系列中保持稳定，这表明声波分液的精确度直接转化为了可重复的浓度-反应关系。

Echo声波移液技术：

为何在分子胶筛选中“不可替代”？

面对分子胶筛选的极致挑战，贝克曼库尔特生命科学Echo声波液体处理系统凭借非接触式声波聚焦移液技术，彻底打破了传统移液的物理限制。在分子胶研发的关键节点上，Echo展现出了其他技术无法企及的不可替代性：

01真正的“零交叉污染”：捍卫分子胶数据的纯净度

摒弃了传统的吸头和针头，利用声波能量将液滴从源板直接“弹射”至目的板。这种完全无接触的移液方式，从根本上杜绝了样品间的携带污染。

022.5 nL极致精准：在“弱相互作用”中捕捉真实信号

分子胶诱导的蛋白互作往往依赖微弱的结合力。Echo能够以低至2.5 nL的体积进行精准分液，且体积变异系数（CV）<5%。

这意味着，在构建1536孔甚至3456孔的超高通量筛选文库时，Echo能够确保每一个反应孔中的化合物浓度高度一致。在针对CRBN、VHL等E3连接酶的分子胶筛选中， Z' Factor轻松突破0.7，让研究人员能够在极低的信噪比中，敏锐地捕捉到那些真正具有诱导聚合或降解活性的化合物。

03样品完整性保护：珍贵化合物库的“守护者”

分子胶的早期发现往往依赖于极其珍贵的天然产物提取物或定制合成的聚焦化合物库。传统移液需要消耗大量样品用于死体积和枪头残留。

04成本与通量：

在AI驱动的分子胶研发时代，高质量、规模化的真实世界实验数据决定了AI模型的预测上限。Echo每秒可完成300-700次液滴转移，单块1536孔板加样仅需约3分钟。

本次研究选用药物研发热门难点靶点CRBN蛋白开展验证，同时刻意引入多重实验变量（更换全新源板、使用多台设备、跨多天重复实验）并依旧展现稳定可靠的实验性能，充分证明Dianthus技术结合Echo声波移液可支撑各类疑难靶点的高难度新药研发项目。

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参考文献

[1]. Ivana Jaser1, Alex Pierson2, Steve Valentino2, John Fuller2, Nathan B P Adams1 1NanoTemper Technologies GmbH, Tölzer Str. 1, Munich, Germany ，2Beckman Coulter Life Sciences, Indianapolis, IN USA.   DianthusTM uHTS and Echo Acoustic Liquid Handling: Advancing High-Throughput Screening with DianthusTM uHTS and Echo Acoustic Liquid Handling