近日，华声强化(上海)科技有限公司与天津中医药大学李文龙教授合作，在质量源于设计（Quality by Design, QbD）理念的指导下采用声共振技术开发了一种穿心莲内酯纳米混悬剂系统，该系统能够有效改善穿心莲内酯的溶解性能，同时具有高稳定性，高载药能力和一定的规模化适应性。相关成果发表于《AAPS PharmSciTech》上，天津中医药大学硕士生王力为论文第一作者，华声强化(上海)科技有限公司吴伟高工和天津中医药大学李文龙教授为论文共同通讯作者。

论文题录：Li Wang, Xiaoyang Zhang, Jianlu Qu, Zhanrui Zhang, Wei Wu^*, Wenlong Li^*. Development, characterization, and molecular dynamics simulation of andrographolide nanosuspensions utilizing hummer acoustic resonance technology. AAPS PharmSciTech, DOI: 10.1208/s12249-025-03160-1.

穿心莲内酯（AG）是穿心莲中发现的一种二萜内酯，化学式为C20H30O6，分子量为350.44，呈白色或黄色方形或矩形晶体。现代药理学研究已经证明了其抗炎、抗菌、神经保护、抗肿瘤、免疫调节和其他作用。然而，AG因其水溶性非常差，在生物制药分类系统（BSC）中被归类为II类药物。其实验对数P和水溶性分别为2.632±0.135和3.29±0.73μg/mL。

由活性药物成分（API）、少量稳定剂和分散介质组成的纳米混悬剂已成为提高水溶性差的药物溶解度的有效方法。纳米混悬剂是通过增加药物的比表面积来提高药物的溶解性和生物利用度，还可以改善对胃肠道上皮的粘附，延长在胃肠道中的停留时间，从而促进小肠和胃的吸收。以上这些优点使纳米混悬剂特别适合口服BCS II类和IV类药物，纳米混悬剂的多功效性、有机溶剂的使用减少和药物输送性能提高可以进一步去突显纳米混悬剂应用治疗的巨大前景。

纳米混悬剂主要使用“自上而下”和“自下而上”的方法制备，但目前现有的制备方法仍面临着很多层面的挑战，包括像有限的粒径控制、扩大规模的挑战、操作的复杂性和高昂的设备成本等。因此，在当下阶段，迫切需要在纳米混悬剂开发中引入一种可以满足高效、易用和大规模生产能力等优势在内的新的制备技术。

图1 HAM的工作原理（a）；高通量筛选平台（b）；放大平台（c）

蜂鸟声共振技术（HAM）是一种运作中没有桨叶等介质的介入，基于工作容器内整场宏观机械共振与多个微纳米级声流能量区耦合作用的新工艺，其将低频声波与机械共振相结合（图1），物料可在60Hz左右的频率与最大加速度100g的强度下，实现混合、分散、包覆、乳化、研磨等过程的强化。在HAM技术下，约2小时内可将API颗粒的尺寸有效降低到亚微米级。声学流动下，处于混沌运动状态的物料被充分流化，从而显著提高了粒径减小的效率，与传统研磨方法相比，仅需约十分之一的时间即可生产出所需粒径的纳米悬浮液。而利用模块化多孔制备平台（HAM技术目前已有最高可达60孔位），可使用最少的材料与时间成本实现纳米混悬剂多种制剂配方的平行制备处理，大大提高了制剂筛选和开发的效率。HAM技术下可不断监测和调整操作条件的变化，为被加工的材料提供高效和平衡的能量分配。此外，在分离的制备容器内分离纳米悬浮液可以防止与设备直接接触，使研究人员能够通过快速更换制备容器来进一步提高生产率，从而减少清洁和批量转换所需的时间。HAM设备也兼具实验室级到工业级的低偏差放大化，支持实验阶段的配方设计快速投入大批量生产。与传统的制备方法相比，HAM技术具有高生产效率、强大的粒径减小能力以及工艺简化等优势，同时，纳米混悬剂的稳定性和质量相比之下也会被一致性的显著提高。

The PXRD spectra (a)  and FT-IR spectra (b) of AG,  Span 60, fructose, physical  mixture (PM), AG-NS and  AG-NS-FP; the SEM images of  AG-NS with different magnifications (c, d)

在这项研究中，HAM技术被用于使用高通量方法快速筛选AG-NS的合适稳定剂，证明了其在筛选和制备纳米混悬剂方面的有效性。QbD方法的系统应用促进了CPP和CMA的识别，通过DoE优化关键配方和工艺参数取得了优异的结果。经过详细优化，在设计空间内开发了具有理想物理化学性质的纳米混悬剂的配方工艺。AG-NS的Z-Ave为183.96±4.40 nm，粒径分布均匀（PDI为0.151±0.065），ZP为-42.85±1.09 mV。通过对最佳配方的放大研究，证明了HAM技术的出色可扩展性。分子动力学模拟表明，自组装过程的驱动力主要是静电相互作用和范德华力。纳米混悬剂系统已被证明在提高难溶性药物的生物利用度方面具有潜力，这主要是因为它们的粒径小、比表面积大、溶解速度快。因此，这种制剂策略有望改善口服药物的吸收，而HAM技术是制备纳米混悬剂的一种有前景的创新技术，可对多种配方进行高通量评估，并具有出色的可扩展性，从而能够制备具有理想粒径和稳定性的AG-NS，相信HAM技术的引入一定能在后续的发展进程下创造更多的新突破。